Pesquisa Clínica

O termo “pesquisa clínica”, segundo publicação da ANVISA (Consulta Pública no 65/14 de 1º de agosto de 2014), trata da obtenção de dados em seres humanos, enquanto o termo “ensaio clínico” seria a pesquisa conduzida em seres humanos com o objetivo de descobrir ou confirmar os efeitos clínicos e/ou farmacológicos e/ou qualquer outro efeito farmacodinâmico do(s) produto(s) sob investigação e/ou estudar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção do(s) produto(s) sob investigação para verificar sua segurança e/ou eficácia. A Resolução nº 466 de 2012 da CONEP/CNS/MS define o termo “pesquisa envolvendo seres humanos” como a pesquisa que, individual ou coletivamente, envolva a participação de seres humanos, em sua totalidade ou partes dele, de forma direta ou indireta, incluindo o manejo de seus dados, informações e/ou materiais biológicos. (Lousana, G. (2018) Pesquisa Clínica: Abrangência, Regulamentação e Processos).

Pesquisas clínicas contribuem para o aumento da expectativa de vida e redução de índices de mortalidade, pois fornecem bases científicas para o desenvolvimento de novos medicamentos, substâncias biológicas e dispositivos médicos. Essas novas descobertas são essenciais para a elaboração de novas intervenções para prevenção, diagnóstico e tratamento de doenças. 

São rigorosamente regidas, do ponto de vista ético, por normas nacionais e internacionais. Pesquisas envolvendo seres humanos devem ser submetidas à apreciação de um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) e conduzidas de acordo com as normas de Boas Práticas Clínicas (BPC), garantindo a proteção dos direitos, integridade e confidencialidade dos participantes de pesquisa, bem como a credibilidade e precisão dos dados e resultados relatados.

O tempo de duração varia de acordo com o objetivo de cada estudo. Alguns requerem menor tempo de participação, enquanto outros demandam maior disponibilidade e comprometimento do voluntário.

A Pesquisa Clínica é classificada em quatro fases, porém, é imprescindível lembrar que estudos com seres humanos só podem ser realizados após aprovação dos medicamentos em testes pré-clínicos (realizados em animais ou In vitro). As quatro fases são classificadas da seguinte maneira:

FASE I – É o primeiro estudo realizado em seres humanos. São utilizados pequenos grupos de pessoas e em geral indivíduos sadios, para que sejam verificados os mecanismos de ação do princípio ativo, bem como as doses máximas toleradas, menor dose efetiva, vias de administração, relação dose/efeito, duração do efeito do medicamento e efeitos colaterais. Também são feitos testes iniciais de segurança e de interação com outras drogas ou álcool.

FASE II – São os primeiros estudos controlados, realizados em indivíduos que tenham um problema de saúde específico, para qual o medicamento está sendo desenvolvido. Tem como objetivo verificar a segurança e eficácia, incidência de eventos adversos, biodisponibilidade e bioequivalência de diferentes formulações.

FASE III – Os estudos são multicêntricos e realizados em larga escala, tendo como objetivos confirmar os dados de segurança e eficácia obtidos na fase 2, determinar o tipo e perfil das reações adversas mais frequentes, a relação risco/benefício para uso de curto a longo prazo, contra-indicações, dose e via de administração. Esta fase inclui a comparação do mesmo com outros medicamentos similares já existentes. Os testes devem fornecer as informações necessárias para a elaboração do rótulo e da bula do medicamento. A análise dos dados obtidos pode levar ao registro e aprovação para uso comercial do novo medicamento ou procedimento pelas autoridades sanitárias.

FASE IV – Esta fase é conhecida como Farmacovigilância, e acontece após a aprovação pelos órgãos regulatórios e liberação para comercialização. Tem como objetivo de identificar eventos adversos previamente desconhecidos, menos freqüentes ou não esperados, fatores de risco relacionados, explorar novas indicações, métodos de administração e novas associações, possibilitando assim o conhecimento de detalhes adicionais sobre a segurança e a eficácia do produto. Dependendo dos resultados, o medicamento pode permanecer ou ser retirado do mercado.

Todo e qualquer estudo clínico deve ser avaliado, aprovado e monitorado por um Comitê de Ética.

O comitê é constituído por um colegiado com mais de sete membros, onde pelo menos metade deve ter experiência com pesquisa clínica e apenas metade pode pertencer à mesma categoria profissional. Este colegiado tem caráter multidisciplinar, deliberativo, consultivo e independente, cujos membros trabalham de forma voluntária, sendo vedada remuneração das atividades. É composto de profissionais da área de saúde, ciências exatas, sociais e humanas (incluindo juristas, teólogos, sociólogos, filósofos, bioeticistas, etc) e pelo menos um membro da sociedade representando os usuários da instituição. Tem como objetivo principal assegurar que o estudo seja conduzido dentro dos padrões éticos e garantir a proteção dos direitos, segurança e bem-estar dos participantes. As características e atribuições dos Comitês de Ética em Pesquisa no Brasil estão contidas na Resolução 466/12 do Conselho Nacional de Saúde.

Alguns estudos requerem também a aprovação pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP), que regulamenta a pesquisa em seres humanos no Brasil.

Além da avaliação ética, existe também a avaliação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), feita para estudos com medicamentos e produtos para a saúde com finalidade de obter registro no país, e a da Comissão Técnica Nacional de Biossegurança (CTNBio), para estudos envolvendo microrganismos geneticamente modificados.

Uma diversidade de indivíduos participa de pesquisas clínicas. Podem ser pessoas saudáveis ou que apresentem algum problema de saúde. Essas pessoas são chamadas de voluntários.

Um voluntário saudável é um indivíduo que não possui nenhum problema de saúde, e participa das pesquisas que testam novos medicamentos ou intervenções, contribuindo para o embasamento científico de novos futuros estudos.

Um participante voluntário é um indivíduo que possui algum problema de saúde diagnosticado e participa das pesquisas que avaliam a eficácia e limitações desses medicamentos ou intervenções para a patologia ou condição estudada, contribuindo para melhor entendimento do problema, e avaliação de novas opções de diagnóstico, tratamento ou cura dos mesmos. Na pesquisa clínica, denominamos o voluntário de estudos clínicos de “participante da pesquisa”, que tem sua definição descrita em vários documentos. Na Resolução 466/12 é o (a) participante pesquisado (a), individual ou coletivamente, de caráter voluntário, vedada qualquer forma de remuneração.

Toda a participação em pesquisa é voluntária e o processo de aplicação do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) possibilita ao participante de pesquisa o acesso a informações relevantes à decisão em participar. O participante deve ser adequadamente esclarecido sobre todos os aspectos da pesquisa, todos os procedimentos que será submetido, os possíveis riscos que poderá ocorrer, devendo também conhecer os seus direitos e deveres como participante do estudo. Mesmo após assinatura do TCLE, o participante tem o direito de interromper sua participação no estudo a qualquer momento, sem nenhum dano.

O ISPEM realiza pesquisas nas áreas de:

• Presidência da República Lei nº 9.279, de 14 de maio de 1996 – Regula direitos e obrigações relativos à propriedade industrial.
• Lei nº 10.973, de 2 de dezembro de 2004 – Dispõe sobre incentivos à inovação e à pesquisa científica e tecnológica no ambiente produtivo e dá outras providências.
• Lei nº 11.105, de 24 de março de 2005 – Revoga a Lei Nº 8.974, de 5 de janeiro de 1995. Estabelece normas de segurança e mecanismos de fiscalização de atividades que envolvam organismos geneticamente modificados e seus derivados, cria o Conselho Nacional de Biossegurança (CNBS), reestrutura a Comissão Técnica Nacional de Biossegurança (CTNBio), dispõe sobre a Política Nacional de Biossegurança (PNB).
• Decreto nº 1.752, de 20 de dezembro de 1995 – Regulamenta a Lei nº 8.974, de 5 de janeiro de 1995, e dispõe sobre a vinculação, competência e composição da CTNBio.
• Decreto nº 5.563, de 11 de outubro de 2005 – Regulamenta a Lei nº 10.973, de 2 de dezembro de 2004, que dispõe sobre incentivos à inovação e à pesquisa científica e tecnológica no ambiente produtivo, e dá outras providências.
• Ministério da Saúde Portaria MS nº 2.201, de 14 de setembro de 2011 – Estabelece as Diretrizes Nacionais para Biorrepositório e Biobanco de Material Biológico Humano com Finalidade de Pesquisa.
• Agência Nacional de Vigilância Sanitária RDC nº 26, de 17 de dezembro de 1999 – Aprova o seguinte Regulamento, constante do anexo desta Resolução, destinado a normatizar a avaliação e aprovação de programas de acesso expandido somente de produtos com estudos de fase III em desenvolvimento no Brasil ou no país de origem e com programa de acesso expandido aprovado no país de origem, ou com registro do produto no país de origem.
• RDC nº 41, de 28 de abril de 2000 – Dispõe sobre a necessidade de serem estabelecidos critérios mínimos para aceitação de unidades que realizam ensaios de equivalência farmacêutica, biodisponibilidade e bioequivalência em medicamentos.
• RDC nº 103, de 8 de maio de 2003 – Determina que os centros que realizam estudos de biodisponibilidade/ bioequivalência para fins de registro de medicamentos deverão observar as normas e regulamentos técnicos em vigor.
• RDC nº 306, de 7 de dezembro de 2004 – Dispõe sobre o Regulamento Técnico para o Gerenciamento de Resíduos de Serviços de Saúde.
• RDC nº 302, de 13 de outubro de 2005 – Dispõe sobre o Regulamento Técnico para funcionamento de Laboratórios Clínicos.
• RDC nº 34, de 3 de junho de 2008 – Institui o Sistema de Informações de Estudos de Equivalência Farmacêutica e Bioequivalência – SINEB e o Cadastro Nacional de Voluntários em Estudos de Bioequivalência – CNVB.
• RDC nº 39, de 5 de junho de 2008 – Revoga a RDC nº 219/04 Anvisa, aprova o regulamento para a realização de pesquisa clínica, atualiza o regulamento para elaboração de dossiê para obtenção de comunicado especial para a realização de pesquisa clínica com medicamentos e produtos para a saúde e dá outras providências.
• RDC n° 36 de 27 de junho de 2012 – Altera a RDC nº 39, de 05 de junho de 2008, e dá outras providências.
• RDC nº 38, de 12 de agosto de 2013 – Aprova o regulamento para os programas de acesso expandido, uso compassivo e fornecimento de medicamento pós-estudo.
• RDC nº 09, de 20 de fevereiro de 2015 – Dispõe sobre o Regulamento para a realização de ensaios clínicos com dispositivos médicos no Brasil.
• RDC nº 10, de 20 de fevereiro de 2015 – Dispõe sobre o Regulamento para a realização de ensaios clínicos com medicamentos no Brasil.
• Instrução Normativa nº 4, de 11 de maio de 2009 – Institui guia de inspeção em Boas Práticas Clínicas.
• Instrução Normativa nº 2, de 3 de maio de 2012 – Dispõe sobre as solicitações e procedimentos de avaliação de licenciamentos de importação para pesquisas clínicas regulamentadas pela RDC 39, de 5 de junho de 2008.
• Instrução Normativa nº 3, de 3 de maio de 2012 – Dispõe sobre instrumentos que preconizam a racionalização de procedimentos para análise técnica pela Anvisa de solicitações de transferência global de responsabilidades de Processos de Anuência em Pesquisa Clínica.
• RE nº 894, de 29 de maio de 2003 – Determina a publicação do Guia para protocolo e relatório técnico de estudo de bioequivalência.
• RE nº 895, de 29 de maio de 2003 – Determina a publicação do Guia para elaboração de relatório técnico de estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalência.
• RE nº 897, de 29 de maio de 2003 – Determina a publicação do Guia para isenção e substituição de estudos de bioequivalência.
• RE nº 898, de 29 de maio de 2003 – Determina a publicação do Guia para planejamento e realização da etapa estatística de estudos de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência.
• RE nº 899, de 29 de maio de 2003 – Determina a publicação do Guia para valida- ção de métodos analíticos e bioanalíticos.
• RE nº 1.170, de 19 de abril de 2006 – Determina a publicação do Guia para provas de biodisponibilidade relativa/bioequivalência de medicamentos.
• Conselho Nacional de Saúde Resolução CNS 196, de 10 de outubro de 1996 – Aprova as diretrizes e normas reguladoras de pesquisa envolvendo seres humanos.
• Resolução 196/96 CNS/MS – é a principal resolução do país para estudos envolvendo seres humanos. Baseia-se no Código de Nuremberg (1947), na declaração dos direitos do homem (1948) e na declaração de Helsinque (1964), entre outros. Esta resolução incorpora, sob a ótica do indivíduo e das coletividades, os quatro diferenciais básicos da bioética: autonomia, não maleficência, beneficência e justiça, entre outros, e visa assegurar os direitos e deveres que dizem respeito à comunidade científica, aos sujeitos da pesquisa e ao Estado. Ela define o que é pesquisa, pesquisa envolvendo seres humanos, protocolo de pesquisa, investigador principal, instituição de pesquisa, patrocinador, risco da pesquisa, dano associado ou decorrente da pesquisa, sujeito de pesquisa, termo de consentimento livre e esclarecido, indenização, ressarcimento e Comitê de Ética em Pesquisa. A resolução comenta, ainda, quais são os aspectos éticos da pesquisa envolvendo os seres humanos, esclarece pontos sobre termo de consentimento livre e esclarecido, fala sobre os pontos fundamentais que devem ser verificados sobre os riscos e benefícios da pesquisa e discute os pontos fundamentais do protocolo de pesquisa e CEP/Conep. Revogada pela Resolução 466/12.
• Resolução CNS nº 240, de 5 de julho de 1997 – Define representação de usuários nos CEPs e orienta a escolha.
• Resolução CNS nº 251, de 7 de agosto de 1997 – Aprova normas de pesquisa envolvendo seres humanos para a área temática de pesquisa com novos fármacos, medicamentos, vacinas e testes diagnósticos.
• Resolução CNS nº 292, de 8 de julho de 1999 – Complementa a resolução CNS 196/96 referente a pesquisas coordenadas do exterior ou com participação estrangeira e pesquisas que envolvam remessa de material biológico para o exterior.
• Resolução CNS nº 301, de 16 de março de 2000 – Assegura ao paciente o melhor tratamento diagnóstico ou terapêutico comprovado; manifestação contrária ao uso de placebo diante da existência de métodos diagnósticos terapêuticos comprovados.
• Resolução CNS nº 303, de 6 de julho de 2000 – Define a área temática especial de genética humana.
• Resolução CNS nº 304, de 9 de agosto de 2000 – Contempla norma complementar para a área de Pesquisas em Povos Indígenas.
• Resolução CNS nº 340, de 8 de julho de 2004 – Aprova diretrizes para análise ética e tramitação de projetos de pesquisa da área temática especial de genética humana.
• Resolução CNS nº 346, de 13 de janeiro de 2005 – Definição do termo e tramitação de projetos multicêntricos.
• Resolução CNS nº 347, de 13 de janeiro de 2005 – Aprova as diretrizes para análise ética de projetos de pesquisa que envolvam armazenamento de materiais ou uso de materiais armazenados em pesquisas anteriores.
• Resolução CNS nº 370, de 8 de março de 2007 – Determina que o registro e credenciamento ou renovação de registro do CEP será efetuado mediante a solicitação de registro do CEP pela direção da instituição, mediante apresentação de ato de criação, regimento interno e preenchimento de formulário, com compromisso de assegurar as condições mínimas de funcionamento do CEP.
• Resolução CNS nº 404, de 1 de agosto de 2008 – Propõe a retirada das notas de esclarecimento dos itens relacionados com cuidados de saúde a serem disponibilizados aos voluntários e ao uso de placebo, uma vez que elas restringem os direitos dos voluntários à assistência à saúde.
• Resolução CNS nº 441, de 12 de maio de 2011 – Aprova as seguintes diretrizes para análise ética de projetos de pesquisas que envolvam armazenamento de material biológico humano ou uso de material armazenado em pesquisas anteriores.
• Resolução CNS nº 446, de 11 de agosto de 2011 – Fortalece o Sistema CEP/CONEP/CNS/MS, criado pela Resolução CNS no 196/96, ampliando a proteção aos participantes de pesquisa com seres humanos no Brasil; Qualifica, cada vez mais, o processo de análise ética das pesquisas, sendo o ser humano considerado em sua individualidade, como foco essencial do processo de produção da ciência e garante o monitoramento das pesquisas com seres humanos em andamento no Brasil.
• Resolução CNS n° 466, de 12 de dezembro de 2012 – Aprova as diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisas envolvendo seres humanos. Esta resolução incorpora, sob a ótica do indivíduo e das coletividades, referenciais da bioética, tais como, autonomia, não maleficência, beneficência, justiça e equidade, dentre outros, e visa a assegurar os direitos e deveres que dizem respeito aos participantes da pesquisa, à comunidade científica e ao Estado.
• Declaração de Helsinque – Assembleia Médica Mundial – Finlândia, 1964.
• Código de Nuremberg – Tribunal Militar Internacional – Nuremberg, Alemanha, 1947.
• Boas Práticas Clínicas (Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice) – ICH, 1996.
• Boas Práticas Clínicas (Resolução 129/96) – Grupo Mercado Comum (MERCOSUL) – Boas Práticas de Pesquisa de Farmacologia Clínica. Documento das Américas – OPAS, 2005.
• Resolução RDC 39/08 Anvisa – revoga a RDC 219/04 Anvisa, aprova o regulamento para a realização de pesquisa clínica, atualiza o regulamento para elaboração de dossiê para obtenção de comunicado especial para a realização de pesquisa clínica com medicamentos e produtos para a saúde e dá outras providências.
• Resolução CFM n° 1982, de 27 de fevereiro de 2012 – Dispõe sobre os critérios de protocolo e avaliação para o reconhecimento de novos procedimentos e terapias médicas pelo Conselho Federal de Medicina.
• Resolução CONEP/CNS/MS n° 506, de 03 de fevereiro de 2016 – Aprovar a Resolução referente ao processo de acreditação de comitês de ética em Pesquisa (CEP) que compõem o Sistema CEP/Conep.
• Resolução CONEP/CNS/MS n° 510, de 07 de abril de 2016 – Dispõe sobre as normas aplicáveis a pesquisas em Ciências Humanas e Sociais cujos procedimentos metodológicos envolvam a utilização de dados diretamente obtidos com os participantes ou de informações identificáveis ou que possam acarretar riscos maiores do  que os  existentes  na vida cotidiana.
• Resolução CNS/MS n° 563, de 10 de novembro de 2017 – Regulamenta o direito do participante de pesquisa ao acesso pós-estudo em protocolos de pesquisa clínica destinados aos pacientes diagnosticados com doenças ultrarraras.

• ANAC (Agência Nacional de Aviação Civil) www.anac.gov.br
• ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) www.anvisa.gov.br
• Clinical Trials www.clinicaltrials.gov
• CTNBio (Comissão Técnica Nacional de Biossegurança) www.cntbio.gov.br
• CNS (Conselho Nacional de Saúde) www.conselho.saude.gov.br
• DATASUS – Conselho Nacional de Saúde e CONEP www.datasus.gov.br
• EMA (European Medicines Agency) www.ema.europa.eu
• FDA (Food and Drug Administration) www.fda.gov
• ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) www.ich.org
• ReBEC (Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos) www.ensaiosclinicos.gov.br
• Sociedade Brasileira de Profissionais em Pesquisa Clínica www.sbppc.org.br
• World Health Organization www.who.int